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Medicina 4.0

Farmaci e Vaccini mRNA, Intelligenza Artificiale e Nanotecnologie

Farmaci e Vaccini mRNA, Intelligenza Artificiale e Nanotecnologie

Farmaci e Vaccini mRNA, Intelligenza Artificiale e Nanotecnologie

Data di pubblicazione: 2 marzo 2021

di Riccardo Bugliosi

Nell’ultimo anno ha generato grande meraviglia la sorprendente capacità di produrre vaccini efficaci basati sull’RNA messaggero (tecnologia mai testata prima, soprattutto su scala mondiale) in tempi assai brevi. Le ricerche che hanno portato a questi risultati così significativi e pratici sono frutto del faticoso lavoro di due scienziati:  l’immunologo Drew Weissman e la biochimica Katalin Karikó. Entrambi hanno gettato le basi per la realizzazione di tale tipo di vaccini da parte di Moderna e Pfizer/ BioNTech. Questi innovativi farmaci presto potrebbero portare a nuove terapie contro una vasta gamma di patologie tra cui spiccano alcune neoplasie, l’anemia falciforme, l’HIV e potranno sicuramente portare alla creazione di vaccini modulati sulle varianti del coronavirus che conosciamo (se necessario).  I due succitati ricercatori hanno pubblicato alcuni articoli che nel 2010 hanno attirato l’attenzione di Derrick Rossi (Harvard Medical School) e Robert Langer (bioingegnere al MIT di Boston) i quali hanno quindi deciso di fondare Moderna proprio con lo scopo di sfruttare queste scoperte. Anche BionTech, azienda con sede a Magonza (DE) e con una filiale negli USA, ha acquisito la licenza per sfruttare il lavoro dei due scienziati e dal 2013 la Karikò si è trasferita presso questa società.

Come tutti sappiamo queste due realtà biotech sono alla base dei due vaccini con tecnologia mRNA utilizzati globalmente per combattere la pandemia COVID-19.

Un po’ di storia

I primi tentativi di utilizzare farmaci basati su mRNA per indurre una risposta immunitaria efficace sono stati fatti nei primi anni ‘90. Funzionarono ma purtroppo mostrarono anche di avere pesanti effetti collaterali: il problema consisteva nel fatto che l’introduzione di mRNA induceva un’eccessiva risposta infiammatoria. A questo punto, per superare l’ostacolo, si cercò di capire come l’organismo riconosce l’RNA non Self e lo sa distinguere da quello proprio (Self). Emerse così che nel momento in cui le cellule immunitarie scoprono un gene non-Self scatenano una risposta molecolare di citochine che ha la finalità di contrastare il virus in attesa dell’organizzazione, quindi dell’intervento, della risposta immunitaria specifica. Ovviamente tale reazione, se eccessiva, può generare una tempesta di citochine assai pericolosa per lo stesso organismo in cui si produce. Era quello che succedeva in laboratorio: l’introduzione di mRNA scatenava una risposta inappropriata e potenzialmente fatale. I due scienziati, dopo due decenni di tentativi, hanno trovato il modo di introdurre l’mRNA senza innescare la tempesta infiammatoria. Nel frattempo è stato affrontato un altro grande problema: come trovare il vettore giusto per l’mRNA. Anche qui dopo un lungo e tortuoso percorso di ricerca sono state identificate per lo scopo delle nanoparticelle realizzate con un mix di lipidi. Questi prodotti biochimici sono segreti industriali ed ancora forieri di dispute sui brevetti.

A questo punto, come già accennato, per sfruttare in campo medico queste grandi e promettenti scoperte, è stata creata da alcuni imprenditori l’azienda Moderna a Cambridge in Massachusetts, USA. Tale start-up ha avuto una caratteristica importante che l’ha contraddistinta: sin dall’inizio è stata creata come una società altamente informatizzata. Nulla delle sue caratteristiche è riconducibile ad una società classica che produce farmaci. Tutto ciò l’ha proiettata subito nell’empireo delle poche società capaci di produrre farmaci di nuova generazione oltretutto in tempi molto ristretti. Un ruolo chiave è stato svolto da Stéphane Bancel e Marcello Damiani. A quest’ultimo va ricondotta la visione strategica IT (Information Technology)  di tutta l’azienda ed a lui è riconducibile l’utilizzo massivo del cloud computing e dei Web Services. Un altro responsabile IT di Moderna ha scritto:

I farmaci tradizionali debbono essere creati in fabbrica per poi essere introdotti nell’organismo dei pazienti. Al contrario i farmaci ad mRNA dicono agli organismi come produrli da sé, si tratta di una sorta di software biologico

Nella fase iniziale pensavano di poter produrre farmaci da utilizzare più volte sullo stesso paziente come è comune ma purtroppo è stato presto chiaro che quest’approccio era problematico: i farmaci basati su mRNA mostravano di avere un’efficacia via via minore in funzione del numero delle dosi. Si optò quindi per lo studio dei vaccini, più promettente perché associato ad una somministrazione di poche inoculazioni.

I primi vaccini basati su queste tecnologie di cui si è avuta notizia erano tra l’altro quelli relativi all’ infezione provocata dal virus Zika. A questo link potete trovare una lista dei potenziali vaccini allo studio.

Covid-19

Gli scienziati che lavorano a Moderna hanno progettato una prima versione del loro vaccino in circa 48 ore sulla base delle prime informazioni genetiche disponibili sul coronavirus Sars-Cov-2 il 10 Gennaio 2020 il codice genetico del virus è stato postato online dal professore Yong-Zhen Zhang di Shangai. Nell’arco di sei settimane Moderna ha prodotto un vaccino per essere testato sugli animali. É plausibile immaginare un pesante utilizzo di tecniche di Intelligenza Artificiale e computazionale per arrivare a questi risultati. Siamo arrivati a questo punto per scoprire un affascinante scenario.

Il gioco è cambiato: AlphaFold 2

Nel mese di Dicembre 2020 sulla rivista Science è stato pubblicato un articolo dal titolo “The game has changed” che accenna agli stupefacenti progressi ottenuti dall’Intelligenza Artificiale di DeepMind nell’elaborazione della struttura 3D delle proteine a partire dalla loro codifica DNA. Il nostro corpo utilizza decine di migliaia di proteine ciascuna costituita da una striscia variabile dalla dozzina a centinaia di aminoacidi. L’ordine degli aminoacidi stabilisce come poi verrà strutturata in 3D (folding) la proteina medesima e questa struttura tridimensionale determinerà a sua volta la sua attività biologica. La nostra capacità di ricostruire la struttura 3D delle proteine è stata realizzata sinora con tecniche difficili, lente e molto costose ( Cristallografia a raggi X, NMR di proteine e microscopia crioelettronica).

CASP (Critical Assessment of Protein Structure Prediction)

Il CASP, introdotto nel 1994, è una competizione internazionale nata per verificare la bontà dei modelli predittivi della struttura tridimensionale delle proteine. Viene indetta ogni due anni ed il 30 Novembre 2020 in un comunicato stampa gli organizzatori hanno annunciato:

Today (Monday) researchers at the 14th Community Wide Experiment on the Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction (CASP14) will announce that an artificial intelligence (AI) solution to the challenge has been found.

In sintesi, annunciano che il problema della previsione della struttura tridimensionale delle proteine è stato risolto tramite un software di Intelligenza Artificiale: si tratta di DeepMind AlphaFold 2. Inoltre: “It has done so to a level of accuracy comparable to that achieved with expensive and time-consuming lab experiments.

Il risultato è stato raggiunto con un livello di accuratezza comparabile a quello di tecniche assai costose e che richiedono tempi molto lunghi.

Il tutto in pochi minuti. Si tratta di una rivoluzione così significativa che la sua portata è di difficile comprensione. Una vera rivoluzione, le cui conseguenze non sono facilmente immaginabili.

DeepMind AlphaFold 2

Alphafold 2 utilizza un tipo di reti neurali chiamato Transformer, inventato molto di recente (2017) ed utilizzato sinora per l’analisi del linguaggio naturale (Natural Language Processing, NLP). Si tratta di una forma di Deep Learning che sta avendo applicazione settori diversi dal NLP come l’analisi delle immagini (e quindi il riconoscimento facciale) ed il CASP. Di seguito potete vedere un esaustivo video realizzato da Deep Mind sulla realizzazione di AlphaFold.

 

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Ritengo utile a questo punto fare una breve digressione su alcuni software che hanno fatto la storia nel campo dei giochi di strategia come gli scacchi e Go. Quest’ultimo considerato impossibile da affrontare dall’IA al livello dei campioni mondiali umani. Questa ‘variazione’ dal tema medico serve a comprendere che l’evoluzione dei software di IA in campo biomedico è correlata al progresso nel campo delle macchine ‘pensanti’ e soprattutto all’evoluzione del deep learning cui abbiamo accennato nei precedenti articoli di questa rubrica. AlphaFold deriva direttamente dallo sviluppo del ‘motore’ che ha permesso a Deep Mind di affrontare i giochi di strategia risultando vincente laddove non si riteneva possibile.

Deep Blue

É stato il primo computer della storia a battere in una gara regolare, come da regolamento internazionale, il campione mondiale di scacchi (Kasparov, 1997). Sviluppato nel tempo da IBM ha fatto storia perché il gioco degli scacchi ha rappresentato da sempre un punto di riferimento per i ricercatori di IA. É importante sottolineare che la capacità di gioco di Deep Blue è stata legata a quella che viene chiamata ‘forza bruta’, la capacità cioè di studiare le mosse analizzando una grande quantità di scenari possibili. É una forma di IA che utilizza algoritmi diversi dal Machine learning e dal Deep Learning.

Deepmind AlphaGo è un software capace di battere i campioni mondiali di Go, gioco orientale di strategia da tavolo su scacchiera e pedine. Si tratta del gioco strategico più antico del mondo: risale a 2500 anni fa.  Scopo del gioco è quello di occupare più territorio del proprio avversario. A questo link trovate un famoso documentario su AlphaGo nel quale si sottolinea che “Go game is the HolyGrail of AI” (Go è il Santo Graal dell’Intelligenza Artificiale). In esso viene raccontata la sfida tra AlphaGo ed il più forte campione mondiale di Go, Lee Sedol, vinta sorprendentemente dal software nel 2016. Qui  potete provare i rudimenti di Go, ve lo suggerisco per capire la potenziale complessità del gioco e quindi farvi un’idea delle potenzialità dell’IA. Attualmente è disponibile una versione aggiornata chiamata AlphaGo Zero ancora più performante. Gli algoritmi di quest’ultimo sistema sono attualmente utilizzati in settori diversi dai giochi di strategia. In particolare è molto forte lo sforzo che viene compiuto nel campo medico.

DeepMind AlphaZero

Questo software di IA è l’evoluzione di AlphaGo. Non ha bisogno della supervisione umana ed impara da sé come affrontare un gioco di strategia.

In questo momento AlphaZero è il più forte giocatore di scacchi del mondo ma in generale di qualunque gioco di strategia, Go incluso. E’ stato istruito solo mediante le regole su cui studiare ed ha quindi imparato giocando contro sé stesso. Nel 2020 ha battuto quello che era ritenuto il software di scacchi più forte, StockFish. Dobbiamo dare per accettato che i software basati su IA sono i più forti del mondo nel campo dei giochi di strategia.

Per Garry Kasparov, notissimo campione del mondo di scacchi:

The implications go far beyond my beloved chessboard… Not only do these self-taught expert machines perform incredibly well, but we can actually learn from the new knowledge they produce.

“Le implicazioni vanno molto oltre la mia amata scacchiera… Non solamente questi software esperti ed autodidatti hanno performance incredibili ma sono in grado di apprendere dalla nuova conoscenza che generano.”

L’Intelligenza Artificiale (IA) è ormai tra di noi e non dobbiamo più commettere l’errore di intenderla come una scienza astratta e futuribile. Un piccolo esempio: se avete uno smartphone con sistema operativo Android sappiate che DeepMind ha collaborato con Google per ottimizzare e personalizzare il vostro Play Store.

Conclusioni

AlphaFold ed i vaccini ad mRNA sono state due fondamentali rivoluzioni introdotte nel 2020. Come abbiamo potuto accennare in questo articolo sono fondate o plasmate dall’Intelligenza Artificiale. E’ nata una nuova era.
A presto

Parole chiave: DeepMind, AlphaFold, CASP, mRNA, IBM Watson, Hypnerotomachia Poliphili.

Per contattare l’autore potete scrivere una mail a: comunicazione@cassagaleno.it

dottor Riccardo Bugliosi*Riccardo Bugliosi è medico, specialista in medicina interna. Esperto di Intelligenza Artificiale. Lavora nell’ICT in settori anche diversi dalla medicina. Ha pregressi studi in Fisica ed Ingegneria Elettronica. Le sue pubblicazioni scientifiche e di divulgazione sono facilmente reperibili sul web.

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